肌動蛋白是細(xì)胞中豐富、重要的蛋白質(zhì)之一的微小化學(xué)修飾，長期以來一直有些神秘，其功能尚不*清楚，但賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家現(xiàn)在朝著邁出了一大步消除神秘感。
科學(xué)家們在《科學(xué)進(jìn)展》中報(bào)道了肌動蛋白翻譯后修飾的發(fā)現(xiàn)，他們相信他們的發(fā)現(xiàn)為生命的構(gòu)建提供了啟示-類似于了解恒星是如何誕生或形成黑洞的。這些基本信息可以潛在地指導(dǎo)對各種疾病的研究，包括肌動蛋白缺陷或衰竭引起的肌肉無力和免疫缺陷綜合癥。
這項(xiàng)研究表明肌動蛋白是如何被修飾的，并且應(yīng)該加速對肌動蛋白如何在細(xì)胞中起作用和被調(diào)節(jié)的進(jìn)一步研究。研究人員使用X射線晶體學(xué)和其他先進(jìn)技術(shù)揭示了肌動蛋白的原子級結(jié)構(gòu)，因?yàn)榧拥鞍椎逆滈_始時(shí)被稱為乙酰基的原子簇附著期間被伴侶酶修飾。形成蛋白質(zhì)的氨基酸。這種修飾稱為N末端乙酰化，可以在絕大多數(shù)人類蛋白質(zhì)上發(fā)生，并被認(rèn)為具有重要的生物學(xué)功能。但是，就肌動蛋白而言，這些功能尚不*清楚。
該發(fā)現(xiàn)還闡明了N末端乙酰化的一般生物學(xué)。實(shí)際上，這是確定以這種方式修飾的任何蛋白質(zhì)的原子級結(jié)構(gòu)。
這項(xiàng)研究的高級作者，賓夕法尼亞大學(xué)威廉·毛爾·梅塞(William Maul Measey)生理學(xué)總統(tǒng)教授羅伯托·多明格斯(Roberto Dominguez)博士說：“這些基本發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了我們對肌動蛋白如何起作用以及N末端乙酰化如何起作用的理解。”
肌動蛋白的重要性在于以下事實(shí)：在哺乳動物細(xì)胞中，肌動蛋白是細(xì)胞質(zhì)中zui豐富的蛋白質(zhì)，即細(xì)胞核外的空間。著名的是形成稱為細(xì)絲的電纜狀結(jié)構(gòu)，它構(gòu)成了細(xì)胞的大部分支持“骨架”，并且在細(xì)胞分裂和細(xì)胞在組織中移動的能力中也起著關(guān)鍵作用。
N末端乙酰化作用可能發(fā)生在肌動蛋白上，就像80%以上的人類蛋白質(zhì)一樣，似乎可以幫助調(diào)節(jié)肌動蛋白形成細(xì)絲的能力。但是，這種修飾的確切功能從未明確，科學(xué)家-由多明格斯(Dominguez)的團(tuán)隊(duì)和由挪威托馬斯·阿內(nèi)森(Thomas Arnesen)博士的挪威卑爾根大學(xué)(University of Bergen)的合作者團(tuán)隊(duì)-發(fā)現(xiàn)了催化肌動蛋白N-的酶。僅在2018年發(fā)生末端乙酰化。
該酶NAA80是對人蛋白質(zhì)進(jìn)行N末端乙酰化的7種酶之一，但它很特殊，因?yàn)樗鼉H對肌動蛋白起作用。在這項(xiàng)新研究中，Dominguez和Arnesen及其同事通過探索NAA80如何選擇性地作用于細(xì)胞中數(shù)千種其他蛋白質(zhì)中的肌動蛋白來跟蹤他們對NAA80的發(fā)現(xiàn)。
他們的主要發(fā)現(xiàn)之一是，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)組裝成細(xì)絲時(shí)，NAA80不能識別肌動蛋白并使之乙酰化。當(dāng)它以一個(gè)稱為單體的獨(dú)立分子存在時(shí)，它會乙酰化肌動蛋白。然而，當(dāng)肌動蛋白與另一種稱為肌動蛋白的蛋白結(jié)合時(shí)，有效的N端乙酰化作用發(fā)生了變化。肌動蛋白是肌動蛋白的已知伴侶，與肌動蛋白絲的形成密切相關(guān)，并且像肌動蛋白一樣，在細(xì)胞中也非常豐富。
多明格斯說：“令我們驚訝的是，發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)，NAA80，似乎已經(jīng)進(jìn)化為識別的不是肌動蛋白，而是識別肌動蛋白-肌動蛋白復(fù)合物。”“它表明，profilin具有“伴侶”的作用，可以使肌動蛋白在長絲形成之前被N末端乙酰化。
該團(tuán)隊(duì)使用X射線晶體學(xué)來構(gòu)建這種三向肌動蛋白-profilin-NAA80復(fù)合物的原子級圖像。這是科學(xué)家第一次能夠通過將乙酰基添加到另一種蛋白質(zhì)中來解決N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的原子結(jié)構(gòu)。
這項(xiàng)成就揭示了NAA80的特殊結(jié)構(gòu)如何使其能夠特異性識別并乙酰化人細(xì)胞中肌動蛋白的所有六個(gè)變體或“同工型”-即使這些肌動蛋白變體在蛋白質(zhì)上的不同位點(diǎn)也是NAA80的位點(diǎn)乙酰化物。
多明格斯說：“我們在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)和功能特征也解釋了NAA80如何僅對肌動蛋白而不對其他蛋白質(zhì)進(jìn)行N末端乙酰化。”
這項(xiàng)研究代表了細(xì)胞生物學(xué)的一項(xiàng)基本進(jìn)展，但總的來說，隨著科學(xué)家對細(xì)胞中肌動蛋白功能和動力學(xué)的更詳盡了解，他們將更好地了解許多破壞這些功能和動力學(xué)的疾病。這些包括轉(zhuǎn)移過程中的肌肉和心臟功能，組織發(fā)育以及眾多病原體和癌細(xì)胞的運(yùn)動。
